Życie na Ziemi jest dostosowane do rotacji naszej planety. Znajomość rytmów okołodobowych rozwinęła dziedziny takie jak chronofarmakologia i chronoterapia, które badają sposoby poprawy działania leków i terapii w oparciu o zegar okołodobowy człowieka.
Od wielu lat wiemy, że organizmy żywe, w tym ludzie, posiadają wewnętrzny, biologiczny zegar, który pomaga nam przewidywać i dostosowywać się do regularnego rytmu dnia. Okołodobowa zmienność indukuje tymczasową koordynację procesów fizjologicznych, która jest niezbędna do zapewnienia homeostazy i zdrowia. (rys. 1)
Opracowano na podstawie: Press release. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2020. Sat. 29 Feb 2020. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2017/press-release
Rys. 1 Adaptacja organizmu do zmian pór dnia. Zegar biologiczny pomaga regulować m.in. nawyki snu, żywienia, wydzielanie hormonów, ciśnienie krwi i temperaturę ciała
Chronofarmakologia: klasyfikacja rytmów
Rytm biologiczny, czyli powtarzalność procesów fizjologicznych w czasie odbywa się w określonych cyklach. Opierając się na długości trwania rytmu, rytmy można sklasyfikować na ultradobowe, okołodobowe lub infradialne. (tabela 1)
| Nazwa rytmu | Częstotliwość | Przykład |
| Ultradobowy (Ultradian) | Krócej niż 20 h | oddychanie, praca serca, tętno |
| Okołodobowy (Circadian) | Trwające 20-28 h | temperatura ciała, sen-czuwanie, wydzielanie hormonów, aktywność enzymów |
| Infradialne (Infradian) | Trwające ponad 28 h | |
| Tygodniowy (Circaseptan) | 7 ± 3 dni | schemat pracy, aktywność fizyczna |
| 14-dniowy (Circadiseptan) | 14 ± 3 dni | masa ciała |
| 21 dniowy (Circavigintan) | 21 ± 3 dni | nastrój |
| Miesięczny (Circatrigintan) | 30 ± 3 dni | cykl hormonalny u kobiet |
| Roczny (Circaannual) | Około 1 roku ± 3 miesiące | migracja, hibernacja |
Tabela 1. Podział rytmów ze względu na czas trwania
Dodatkowo klasyfikujemy rytmy ze względu na źródła ich pochodzenia. Rozróżniamy więc rytmy zewnątrzpochodne (egzogenne) i wewnątrzpochodne (endogenne).
Organizm ludzki otrzymuje ze środowiska zewnętrznego okresowe sygnały informacyjne takie jak rytm światło/ciemność wynikający z obrotu Ziemi wokół własnej osi w ciągu 24 h godzin oraz sygnały o zmianach pór roku spowodowane obrotem wokół słońca. Te i inne cyklicznie powtarzające się sygnały, nazywane są dawcami czasu (niem. Zeitgebers albo z ang. Time Givers) i pełnią rolę synchronizatorów rytmu co oznacza, że same nie tworzą rytmu, ale regulują̨ jego przebieg poprzez wpływ na jego długość́. Funkcje nadrzędnego zegara biologicznego pełnią określone struktury ośrodkowego układu nerwowego, z których najważniejsze są jądra nadskrzyżowaniowe podwzgórza (SCN – suprachiasmatic nucleus). Struktury te regulują rytmy okołodobowe, pełniąc funkcje endogennych oscylatorów (zegary biologiczne), które w stałych warunkach środowiska wytwarzają samoutrzymujący się rytm aktywności.
Zegar biologiczny i jego działanie
Generalnie zegar biologiczny u człowieka możemy podzielić na 3 podstawowe elementy: szlak wejściowy – doprowadzający sygnały ze środowiska zewnętrznego (świetlne i nie-świetlne wskazówki czasu), zegar centralny (działający na poziome komórkowym i systemowym) i szlak wyjściowy – odprowadzający sygnały powstałe w zegarze centralnym do odpowiednich struktur efektorowych organizmu, wpływając tym samym na procesy fizjologiczne i zachowanie, dzięki czemu generuje i utrzymuje rytmy. Te trzy elementy wzajemnie się przenikają (rys. 2 – strzałki w obu kierunkach). Działanie sygnału wejściowego na zegar jest uzależnione od czasu i warunkowane przez sam zegar. Zegar centralny i zegary obwodowe są synchronizowane w neuronach jąder nadskrzyżowaniowych (SCN), aktywność fizyczna wpływa na temperaturę ciała, a cykl snu i czuwania warunkuje cykl odżywiania. W ten sposób sygnały wejściowe z zewnątrz, poszczególne zegary wewnątrz i sygnały wyjściowe są zintegrowane w jeden spójny funkcjonalny system. (rys. 2)
Opracowano na podstawie: Gaspar L, Álvaro AR, Carmo‐Silva S, Mendes AF, Relógio A, Cavadas C. The importance of deter- mining circadian parameters in pharmacological studies. Br J Pharmacol. 2019;176:2827–2847. https://doi.org/10.1111/ bph.14712
Rys 2. Regulacja zegara okołodobowego u człowieka
Rytmy biologiczne a farmakoterapia
Rytmy biologiczne istotne z punktu widzenia farmakoterapii to przede wszystkim rytmy, których przebieg obejmuje dobę. Jak można się łatwo domyślić, okołodobowym zmianą podlegają procesy dot. farmakodynamiki i farmakokinetyki wielu leków przekładając się tym samym na ich skuteczność i tolerancje.
Znajomość rytmów okołodobowych doprowadziła do rozwoju chronofarmakologii i chronoterapii. Dziedziny te mają na celu zbadanie, w jaki sposób można poprawić skuteczność działania leków i terapii w oparciu o zegar okołodobowy człowieka.
Udowodniono, iż w ciągu doby zmianie ulega rytmika podstawowych procesów odpowiedzialnych za kinetykę leków – wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania, a leczenie zgodne z rytmiką okołodobową powoduje, że możemy zmniejszyć dawkę leku i zwiększyć skuteczność terapii. Dzięki wykorzystaniu wiedzy dotyczącej chronofarmakologii możliwe jest nie tylko zmniejszenie lub zwiększenie siły działania leków, ale także obniżenie toksyczności i stopnia nasilenia działań niepożądanych. Więcej na ten temat napiszemy w następnym artykule.
mgr farm. Paweł Kozaczuk
Centrum Informacji o Leku
http://www.leki-informacje.pl/
źródła: piśmiennictwo dostępne u autora
Tagi: chronofarmakologia, chronofarmakoterapia
