Stosowanie leków u osób starszych: w pierwszej części artykułu zajmowaliśmy się zmianami farmakokinetyki leków czyli procesami jakie występują po podaniu leku na etapie absorpcji oraz dystrybucji, natomiast w tej części zwrócimy uwagę na metabolizm i eliminację leków oraz kluczowe aspekty farmakodynamiki.
Losy leków w ustroju – c.d.
3. Metabolizm
Głównym celem metabolizmu leków (biotransformacji) jest ich inaktywacja i utworzenie metabolitów lepiej rozpuszczalnych w wodzie, które mogą zostać wydalone przez nerki.
Choć leki ulegają metabolizmowi nie tylko w wątrobie, ale i w wielu innych narządach, to jednak wątroba jest podstawowym miejscem dla metabolizmu większości z nich.
Zdolność wątroby do metabolizmu leków wraz z wiekiem maleje z powodu redukcji masy komórek wątroby, obniżenia wątrobowego przepływu krwi oraz zmniejszenia aktywności enzymów cytochromu P450. W rezultacie leki, które ulegają inaktywacji w wątrobie będą dłużej pozostawały aktywne z powodu pogorszenia ogólnej zdolności metabolicznej wątroby obserwowanej u osób starszych.
Spośród zmian, które mają miejsce u osób starszych warto jeszcze wspomnieć o poniżej opisanych:
- zmniejszenie intensywności efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, co prowadzi do zwiększenia ilości leków docierających do krążenie ogólnego. W ten sposób zwiększa się ich biodostępność. Proces ten jest istotny szczególnie dla leków podlegających znacznemu efektowi pierwszego przejścia (np. propranolol, morfina, blokery kanału wapniowego);
- wiek nie wpływa na usuwanie leków przekształcanych do nieaktywnych metabolitów, wpływa zaś znacząco na usuwanie leków biotransformowanych do aktywnych metabolitów (np. diazepam jest przekształcany m.in. do aktywnego metabolicznie N-demetylodiazepamu, którego okres półtrwania wynosi do około 100 h);
- w przypadku leków metabolizowanych całkowicie lub głównie w wątrobie i wchodzących w reakcje I fazy (utlenianie, redukcja, hydroliza) wraz z wiekiem zmniejsza się wątrobowy współczynnik oczyszczania (klirens), a wydłuża biologiczny okres półtrwania;
- wiek nie wpływa w sposób znaczący na procesy metaboliczne reakcji II fazy (sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glutaminowym, glukozą, aminokwasami, acetylacja, metylacja). Klirens wątrobowy pozostaje niezmieniony;
- leki o wysokim współczynniku ekstrakcji takie jak nitraty, barbiturany, lidokaina i propranolol, lowastatyna mogą u starszych osób mieć zredukowany metabolizm wątrobowy (wątrobowy współczynnik ekstrakcji określa procentową ilość leku jaka ulega metabolizmowi w tkance wątrobowej).
4. Eliminacja
Nerki są głównymi drogami wydalania leków z organizmu. Leki docierają do nerek albo w postaci aktywnej, albo już jako metabolit leku, który przeszedł uprzednio biotransformacje w wątrobie. W obu wymienionych przypadkach nerki są odpowiedzialne za odfiltrowanie leku z krążenia i wydalenie go z organizmu razem z moczem. Wraz ze starzeniem się organizmu zmniejsza się przepływu krwi przez nerki, masa nerek spada oraz dochodzi do redukcji liczby czynnych nefronów, a tym samym funkcji kłębuszków nerkowych, co przekłada się na obniżoną zdolność nerek do wydalania leków i ich metabolitów. W wyniku ograniczonej funkcji nerek może dochodzić do:
- zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej,
- zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej,
- zmniejszenia syntezy erytropoetyny,
- zmniejszenia metabolizmu wit. D w nerkach do jej najbardziej aktywnej formy (kalcytriolu), czego konsekwencją jest wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową.
Przy określaniu wpływu wieku na funkcje nerek i eliminacje leków należało by wziąć pod uwagę kilka czynników:
- Ze względu na istnienie dużej zmienności osobniczej w szybkości pogarszania się funkcji nerek wraz z wiekiem, nie należy stosować uogólnionych średnich np. uważa się, że średni spadek funkcji nerek wynosi 50 % u 90-letniej osoby w porównaniu do 20-latka. W indywidualnym przypadku wspomniany wyżej 90-latek może mieć klirens kreatyniny znacznie poniżej 50 % normy. Stosowanie średnich wartości spadków, w przypadku każdej starszej osoby, może prowadzić do przedawkowania lub niedoszacowania dawki leku.
- Poziom stężenie kreatyniny w surowicy nie w pełni odzwierciedla funkcję nerek tak dokładnie u osób starszych, jak u osób młodszych. Kreatynina w surowicy jest produktem rozkładu metabolicznego kreatyny, substancji występującej w mięśniach. Wraz z wiekiem zmniejsza się masa mięśniowa, tym samym spada ilość produkowanej kreatyniny. Przy znacznie upośledzonej funkcji nerek stężenie osoczowe kreatyniny może pozostawać nadal w normie.
- Wiele czynników może mieć wpływ na klirens nerkowy leków i są one co najmniej tak samo ważne jak zmiany związane z wiekiem. Oprócz zmian funkcji nerek związanych z wiekiem należy uwzględnić stan nawodnienia, stan serca i schorzenia nerek.
W praktyce klinicznej funkcję nerek określa się najczęściej na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Jest to obarczone ryzykiem błędu, ponieważ stężenie kreatyniny zależy między innymi od masy ciała, wieku czy też diety. Tutaj z pomocą przychodzą nam wzory, które pomagają dokładniej oszacować aktualną funkcje nerek: Cockcrofta-Gaulta, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Powyższe równania mogą być szczególnie użyteczne w początkowym etapie ustalania dawkowania leku.
Ograniczenie funkcji nerek wydaje się być najważniejszym czynnikiem związanym z farmakokinetyką, o którym należy pamiętać. Dotyczy przede wszystkim leków eliminowanych prawie wyłącznie przez nerki (tabela 3), zwłaszcza wówczas gdy leki te cechują się niewielką różnicą stężeń pomiędzy dawką terapeutyczną, a toksyczną (np. gentamycyna, digoksyna).
Tabela 3. Leki, dla których ważne jest uwzględnienie funkcji nerek w przypadku jej pogorszenia
| Allopurinol | Digoksyna | Metformina |
| Amoksycyklina | Elanapryl | Metotreksat |
| Ampicylina | Famotydyna | Penicylina |
| Amantadyna | Fenobarbital | Prokainamid |
| Atenolol | Flukonazol | Ramipril |
| Chlorpropamid | Furosemid | Ranitydyna |
| Cymetydyna | Gabapentyna | Spironolakton |
| Cyprofloksacyna | Hydrochlorotiazyd | Sulfametoksazol |
| Disopiramid | Kaptopryl | Tetracyklina |
| Klarytromycyna | Lisinopryl, Lit | Trimetoprym |
U pacjentów geriatrycznych mogą potencjalnie wystąpić działania toksyczne wielu leków wydalanych przez nerki z powodu zwiększonej wartości ich biologicznego okresu półtrwania.
Wpływ zmian farmakokinetycznych na dawkowanie określonych leków jest zmienny i trudny do przewidzenia. Generalnie znajomość stanu fizjologicznego każdego pacjenta (z uwzględnieniem czynników takich jak stan nawodnienia, odżywienia, pojemność minutowa serca) oraz jego wpływu na farmakologię danego leku jest ważniejsza z punktu widzenia skuteczności klinicznej niż same zmiany zachodzące w organizmie związane z wiekiem.
Stosowanie leków u osób starszych: zmiany farmakodynamiczne
Ocena wpływu zmian fizjologicznych starzejącego się organizmu na parametry farmakodynamiczne leków jest zdecydowanie trudniejsza, niż ma to miejsce w analizie farmakokinetycznej. Farmakodynamika bada oddziaływanie leku na organizm i opisuje bezpośredni efekt leku na poziomie komórkowym. Zależy on z jednej strony od dostępności receptorów (ich liczby i wrażliwości na dany lek), a z drugiej od tzw. odpowiedzi post receptorowej.
U osób starszych istnieje ogólna tendencja do zmienionej odpowiedzi na leki lub zmienionej „wrażliwości”. Możliwe mechanizmy leżące u podstawy tych zmian to:
- zmiany stężenia leku w receptorze,
- zmiany liczy receptorów,
- zmiany w powinowactwie receptora,
- zmiany odpowiedzi postreceptorowej,
- upośledzenie mechanizmów homeostatycznych.
Osoby starsze są szczególnie wrażliwe na leki działające ośrodkowo. Wraz z wiekiem ulega redukcji liczba neuronów cholinergicznych, co z kolei skutkuje nasileniem zaburzeń świadomości, splątaniem, po lekach modulujących aktywność układu cholinergicznego (difenhydramina, haloperidol, amitryptylina). Zmiany te są zbieżne ze zwiększoną częstotliwością działań niepożądanych po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Zwiększoną wrażliwość na działanie leków na ośrodkowy układ nerwowy u osób starszych wykazano w przypadku benzodiazepin, środków znieczulających, opioidów, neuroleptyków, litu i antycholinergików.
Starzenie się wiąże się również z licznymi zmianami w strukturze i funkcji układu sercowo-naczyniowego, które mogą predysponować starszą osobę dorosłą do zmiany odpowiedzi farmakodynamicznej na leki działające na układ sercowo-naczyniowy. Osoby starsze są bardziej narażone na wystąpienie niedociśnienia ortostatycznego jako działania niepożądanego leku.
Odnotowano zmiany farmakodynamiczne związane z wiekiem w przypadku leków blokujących kanały wapniowe (nasilone działanie hipotensyjne i obniżające siłę skurczu mięśnia sercowego), beta-blokerów (zmniejszona odpowiedź na zmiany ciśnienia tętniczego krwi), leków moczopędnych (zmniejszona skuteczność) i warfaryny (zwiększone ryzyko krwawienia), ale nie w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny czy blokerów receptorów angiotensyny.
Osoby starsze zaliczmy do tzw. populacji wrażliwej i jak widać na podstawie dwóch części artykułu, stosowanie leków u tej grupy osób musi odbywać się z dużą ostrożnością. Pamiętajmy, że aby terapia była skuteczna i bezpieczna musi przede wszystkim brać pod uwagę indywidualny stan zdrowia każdego starszego pacjenta, choroby współistniejące oraz styl życia.
mgr farm. Paweł Kozaczuk
Centrum Informacji o Leku
Tagi: stosowanie leków u osób starszych, stosowanie leków u starszych pacjentów
