Chronofarmakologia w pracy farmaceuty cz.2. Chronofarmakoterapia

Chronofarmakoterapia to optymalizacja leczenia farmakologicznego poprzez dawkowanie leków dostosowane do biorytmów organizmu.
W niniejszym artykule przedstawiamy konkretne przykłady leków, które powinny być stosowane z uwzględnieniem rytmu okołodobowego. Wiedza ta jest przydatna w codziennej pracy farmaceuty z pacjentem.

Wpływ rytmu okołodobowego na działanie leku

U ssaków większość procesów molekularnych i komórkowych wykazuje zmiany okołodobowe, co prowadzi do codziennych zmian w fizjologii i ostatecznie w zachowaniu. Takie dzienne zmiany wywołują czasową koordynację procesów, która jest niezbędna do zapewnienia homeostazy i zdrowia.

Nie jest więc zaskoczeniem, że farmakokinetyka (PK) i farmakodynamika (PD) wielu leków również podlega wahaniom okołodobowym, co wypływa na ich skuteczność i tolerancję. Zrozumienie wpływu rytmu okołodobowego na działanie leku PK, PD i toksyczności może znacząco poprawić skuteczność leczenia i zmniejszyć związane z nim działania niepożądane (rys 1.)

W związku z powyższym istotne jest uwzględnienie zmian okołodobowych i określenie parametrów okołodobowych w badaniach farmakologicznych, zwłaszcza wtedy gdy stosowane leki cechują się krótkim okresem półtrwania, są szybko wydalane z organizmu lub podlegają docelowym procesom rytmicznym.

Chronoterapia

Chronoterapia może być prowadzona poprzez stosowanie konwencjonalnych postaci leku, takich jak kapsułki i tabletki, podawanych we właściwym czasie lub przez zastosowanie specjalnego układu dostarczającego lek  (ang. Chrono-Drug Delivery Systems) w celu synchronizacji stężeń leku z rytmem aktywności choroby.

Chronoterapia jest szczególnie ważna wtedy,  gdy w rytmie okołodobowym możemy przewidzieć w czasie :

• ryzyko i/lub nasilenie objawów choroby (np. alergiczny nieżyt nosa, zapalenie stawów, astma, zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu i choroba wrzodowa),
• stosunek terapeutyczny do toksyczności leku (np. leki przeciwnowotworowe),
• farmakokinetykę i farmakodynamikę leku,
• okołodobowe zmiany wydzielania hormonów – w przypadku substytucji hormonalnej celem chronoterapii jest synchronizacja podawania leków sterydowych z ich naturalnym wyrzutem z gruczołów. 
  
  

Przykłady chronofarmakoterapii

Kilka przykładów chronofarmakoterapii przedstawiono w poniższej tabeli (tabela nr 1).

Tabela nr 1

	Charakterystyka rytmu okołodobowego	Chronoterapia
Astma oskrzelowa	Opór w drogach oddechowych u chorych na astmę stopniowo wzrasta w nocy. Astma ta, zwana astmą nocną, jest zaostrzeniem astmy z nasileniem: – objawów, – reakcją dróg oddechowych i/lub funkcją płuc.   Charakteryzuje się występowaniem ataków późno w nocny lub we wczesnych godzinach rannych (od 2 do 6 rano) z powodu zwiększonej nadreaktywności oskrzeli w tym okresie.	Krótko działające leki – beta-agoniści (SABA) zapewniają rozluźnienie oskrzeli i złagodzenie objawów w astmie. Czas działania SABA wynosi około 4-6 godzin. Przyjmowane przed snem pozostawiają niestety większość chorych na astmę bez ochrony we wczesnych godzinach porannych, kiedy spodziewany jest najgorszy przebieg astmy. Wziewne długo działające (12h) leki beta-agonistyczne ( LABA) okazały się pomocne w minimalizowaniu objawów nocnych. Przykładem chronoterapii w astmie jest podawanie wziewne: – rano: salbutamol (SABA) – wieczorem: salmeterol (LABA)   Teofilina w postaci o przedłużonym uwalnianiu podawana wieczorem pozwala na uzyskanie jej maksymalnego stężenie w późnych godzinach nocnych i porannych. Montelukast stosowany przed snem, poprawiał poranne parametry FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) o 13% i PERV (szczytowy przepływ wydechowy) o 18% w porównaniu do placebo.
Nadciśnienie	Ciśnienie krwi wzrasta gwałtownie rano po przebudzeniu, spada wieczorem i jest najniższe podczas snu. Gwałtowny wzrost ciśnienia krwi we wczesnych godzinach rannych spowodowany jest zwiększonym napięciem naczyniowym i całkowitym oporem obwodowym (odpowiadającym zwiększonemu wydzielaniu amin katecholowych i zwiększonej aktywności reniny w osoczu we wczesnych godzinach rannych).	Dawki wielu leków p/nadciśnieniowych, podawane tylko raz dziennie, we wczesnych godzinach porannych, mogą nie zdołać obniżyć porannego ciśnienia krwi. Rozwiązaniem może być podanie tych leków przed snem oraz odpowiednia modyfikacja postaci leku w zależności od jego czasu działania. Dzięki takiemu rozwiązaniu możemy uzyskać silniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego i redukcję ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Przykładami takich leków są postacie o przedłużonym uwalnianiu werapamilu i walsartanu. Zastosowanie powyższych rozwiązań pozwala na osiągniecie stężeń terapeutycznych w godzinach porannych.
Choroby sercowo-naczyniowe, w tym udar mózgu i zawał serca	Objawy często występują w wczesnych godzinach porannych, między godz. 6.00 rano a 12.00  z następujących powodów: – Ze względu na zwiększenie agregacji płytek krwi i zmniejszenie aktywności fibrynolitycznej w godzinach porannych, przeważa w tych godzinach stan względnej nadkrzepliwości krwi. – Gwałtowny wzrost ciśnienia serca i rytmu pracy serca zwiększa zapotrzebowanie na tlen. – Zmniejszenie przepływu krwi wieńcowej w godzinach porannych.	Podawanie niskich dawek aspiryny w godzinach wieczornych lub nocnych zmniejsza poranną reaktywność płytek krwi w porównaniu z przyjmowaniem aspiryny rano.   Wieczorne lub nocne podawanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (enalapryl, ramipryl, lizinopryl) lub brokerów receptora angiotensyny (valsartan, telmisartan) lub blokera kanału wapniowego (amlodypina) powoduje lepsze obniżenie ciśnienia tętniczego, a częstość występowania niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych jest mniejsza.   Podanie beta-blokerów zapobiega porannemu wzrostowi częstości występowania dusznicy bolesnej, zawału serca i nagłej śmierci.
Alergiczny nieżyt nosa	Objawy zaostrzają się późną nocą lub wczesnym rankiem. Podobnie jak w przypadku chronobiologii astmy, okołodobowy rytm wydzielania kortyzolu, epinefryny i histaminy są odpowiedzialne za nasilenie nocnych objawów związanych z alergicznym nieżytem nosa. Dodatkowo, wzrost aktywności układu przywspółczulnego i napięcia nerwu błędnego sprzyja rozszerzeniu naczyń i zwiększonemu przepływowi krwi do błony śluzowej nosa i zatok, uwalniając tym samym większą ilość mediatorów stanu zapalnego do jam nosowych i zatokowych.	Leki przeciwhistaminowe najczęściej stosujemy raz dziennie w godzinach wieczornych (loratadyna). Podobnie  w przypadku antagonistów receptorów antyleukotrienowych (montelukast). Nie jest znany optymalny czas podania dla donosowych kortykosteroidów.
Reumatoidalne zapalenie stawów	Odczuwanie bólu jest tu największe we wczesnych godzinach porannych.	Przed snem stosuje się długodziałające leki z grupy NLPZ takie jak flurbiprofen, ketoprofen, indometacyna
Choroba zwyrodnieniowa stawów	Odczuwanie bólu jest największe wieczorem.	Leki przeciwbólowe takie jak ibuprofen podaje się w godzinach popołudniowych.
Hipercholesterolemia	Synteza cholesterolu jest największa o północy co ma związek z szczytem aktywność w tej porze enzymu reduktazy 3-hydroksy-3 metyloglutarylo- koenzymu A (HMG-CoA).	Podejrzewa się, iż wieczorne podawanie statyn, takich jak symwastatyna, jest bardziej skuteczne.  Badania z atorwastatyną nie wykazują jednak takiego działania prawdopodobnie z powodu jej długiego okresu półtrwania.
Choroby, w których podawane są sterydy ogólnoustrojowe	Szczyt endogennego wydzielania kortykotropiny (ACTH) i kortyzolu odbywa się wczesnym rankiem.	Prednizolon i inne kortykosteroidy są podawane wcześnie rano, aby naśladować ich naturalne uwalnianie z osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA)
Choroba wrzodowa żołądka i refluks (GERD)	Szczyt wydzielania kwasu solnego przypada na godzinę 24 (o północy)	Blokery receptorów H2 podaje się wieczorem, aby zmniejszyć wydzielanie kwasu solnego w nocy.   Okazało się, że zastosowanie omeprazolu przed obiadem silniej hamuje wydzielanie kwasu solnego nocą, w porównaniu do podania przed śniadaniem..
Padaczka	Maksimum gromadnych napadów padaczkowych przypada na porę̨ nocną: między godzinami 22.00 a 6.00.	Pacjenci, u których dawka wieczorna była dwukrotnie większa od dawki porannej, wykazywali lepszą kontrolę napadów. Przy czym nie dochodziło do zmiany całkowitej dawki dobowej leku.
Choroby nowotworowe	Zdrowe komórki organizmu wykazują odmienny rytm okołodobowy w stosunku do komórek nowotworowych.   Szczyt syntezy DNA w zdrowych komórkach szpiku kostnego przypada na godzinę 12 (w południe), natomiast w komórkach chłoniaka odbywa się o północy.	Cytostatyki wykazujące aktywność w fazie S podziału komórki (synteza DNA) podaje się późną nocą. Dzięki czemu dochodzi do selektywnej supresji komórek chłoniaka względem zdrowych komórek szpiku kostnego.   W tym przypadku dochodzi do optymalizacji działania leku i zmniejszenia jego toksyczności w stosunku do zdrowych komórek.

Nowe postaci leków

Możliwości wykorzystania cyklicznych zmian okołodobowych w terapii zapoczątkowały rozwój nowych postaci leków tzw. systemów dostarczających substancje czynną we właściwym czasie i miejscu. Korzyści z zastosowania w/w postaci leku to:

– kontrola czasu podania leku, dzięki czemu zwiększamy skuteczność i minimalizujemy działania niepożądane,

– obchodzimy konieczność podawania leku w niedogodnych porach dnia (np. w nocy).

Jednakże, różnice międzyosobowe, różnice międzygatunkowe, wysokie koszty badań nad lekami z zastosowaniem podejścia chronofarmakologicznego oraz brak wiarygodnego chronobiologicznego biomarkera, który mógłby sterować chronofarmakoterapią, stanowią główne ograniczenia rozwijania tej dziedziny. Nie zmienia to jednak faktu, że znajomość chronofarmakologii przyczynia się do bardziej efektywnego i bezpiecznego stosowania leków u pacjentów. Potrzebne są jednak dalsze badania, które będą prowadziły do dalszego rozwoju tej dziedziny wiedzy.

mgr farm. Paweł Kozaczuk

Centrum Informacji o Leku

https://www.leki-informacje.pl

https://e-dtp.pl/chronofarmakologia-co-warto-wiedziec-cz-1/

Źródła u autora

Tagi: chronofarmakoterapia, chronofarmakologia